AI가 설계한 노치 작용제는 T 세포 분화를 촉진합니다.

Notch 신호 전달 경로는 특히 T 세포의 성장과 성능 내에서 세포의 운명을 파악하는 데 중추적인 역할을 합니다. 그러나 실험실 내에서 이 극도로 기계적이고 접촉에 의존하는 경로를 모방하는 것은 지금까지 엄청난 문제였습니다.

보스턴 어린이 병원과 하버드 의과대학의 연구원들은 노치 신호를 활성화하기 위해 AI 기반 장비를 활용하는 인공 단백질을 설계하여 해답을 개발했습니다. 이러한 가용성 단백질 작용제는 현탁 전통에서 Notch 활성화를 복제할 수 있어 확장 가능하고 정밀하게 제어되는 T 세포 치료법의 문을 열 수 있습니다.

 

Cell에 공개된 연구 "T 세포 개선을 촉진하고 면역력을 강화하는 가용성 노치 작용제 설계"는 하버드 의과대학 학장이자 보스턴 어린이 병원의 줄기 세포 및 재생 생물학 프로그램의 공동 창립자인 George Daley, MD, PhD가 주도했습니다. 연구원들은 AI 기반 전산 설계 도구를 사용하여 Notch 활성화에 필요한 유사한 형상과 다원성을 가진 인공 분자를 구성했습니다.

Notch 경로는 면역 체계 내에서 세포 분화를 크게 조절합니다. 조혈모세포에서 노치 활성화는 T 세포로의 분화를 시작합니다.

Daley와 그의 직원들은 이전에 노벨상 수상자인 David Baker 박사와 함께 일했던 Boston Kids's Hospital의 분석 펠로우인 수석 작가 Rubul Mout 박사와 함께 Baker 연구실에서 개발된 Rosetta 소프트웨어 프로그램 플랫폼을 활용했습니다.

AI 프로그램을 활용하여 완전히 다른 공간 구성이 신호 효율성에 어떤 영향을 미치는지 확인하기 위해 서로 다른 건물이 있는 다가 Notch 리간드 패널을 구성하고 스크리닝했습니다.

저자들은 "우리는 정확한 원자가와 기하학적 구조를 가진 계산적으로 설계된 단백질 복합체를 활용하여 가용성 사이토카인 유사 노치 작용제를 생성합니다"라고 썼습니다. 이어지는 단백질은 세포 간 접촉을 강화하여 Notch 수용체를 클러스터링하여 기호 캐스케이드를 증폭시켰습니다.

모든 디자인은 Notch 수용체에 결합하고 다운스트림 신호 전달을 유발할 수 있는 잠재력에 대해 스크리닝되었습니다. 배양된 인간 와이어 혈액 전구세포 또는 유도만능줄기세포(iPSC)에서 설계된 Notch 작용제는 액체 현탁액에서 T 세포의 분화를 유도했으며, 이는 산업 규모의 바이오리액터 프로그램에 매우 적합한 형식입니다.

 

조작된 단백질은 세포 간 접촉 전반에 걸쳐 기계적 압력을 사용하여 막 결합 리간드의 성능을 모방합니다. 리간드는 트랜스 바인딩을 가지고 인접한 세포의 수용체와 다리를 형성하며, 이는 세포 표면에서 수용체를 성공적으로 클러스터링하여 순수 신호 시냅스의 공간 역학을 모방합니다. 이 수용체 클러스터링은 Notch 활성화를 증폭시켜 생체 내에서 발견된 생리학적 시냅스 형성을 모방하고 현탁 배양에서 견고한 T 세포 성장을 시작했습니다.

"Notch 신호를 활성화하는 능력으로 인해 면역 요법, 백신 성장 및 면역 세포 재생에 많은 대안이 열립니다"라고 Mout는 말했습니다.

시험관 내에서 T 세포 생산량을 증가시킨 과거에 인공 노치 작용제는 동물 방식, T 세포 수행 및 항종양 반응을 강화하는 장소에서의 가능성을 추가로 확인했습니다. 생쥐에게 정맥 주사했을 때 작용제는 생체 내 면역 운동을 강화하여 항원 특이적 CD4+ T 세포의 확대를 자극하고 사이토카인 생성을 증가시키며 세포독성을 수행했습니다.

Daley는 "AI 기반 단백질 설계는 과학적 사용을 위한 T 세포 제조를 촉진하고 생체 내에서 전달될 때 면역 반응을 향상시키는 인공 분자를 개발하기 위해 활용한 광범위한 플랫폼 노하우입니다"라고 말합니다. "우리는 이 방법이 T 세포를 종양으로 목표로 삼는 동시에 세포독성 능력을 추가로 자극할 수 있다는 사실에 기쁩니다."

Mout는 "저는 이 노하우를 활용하여 T 세포와 대부분의 암세포를 연결하는 인공 단백질 분자를 상당히 많이 조작하는 동시에 T 세포 사멸을 촉진하고 면역억제 종양 미세 환경을 중화시키고 있습니다. 내 목표는 더 높은 면역 요법을 만드는 것입니다."

분자는 완전히 인공적이고 용해성이기 때문에 기존의 리간드 제시 프로그램에 비해 제조, 보관 및 과학적 공급과 관련하여 이점을 제공합니다. 이 플랫폼 방법은 T 세포 기술이나 수행이 제한하는 곳에서 CAR-T 세포 제조, 백신 성장 및 재생 요법을 향상시킬 수 있습니다. 또한 과학적 관련성이 있는 호화로운 신호 전달 경로를 조절하기 위해 de novo 설계 단백질을 활용하는 많은 최초의 시연 중 하나를 나타냅니다.